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其他合成鎮(zhèn)痛藥
鹽酸布桂嗪(BucinnazineHydrochloride)又名強(qiáng)痛定，是阿片受體的激動(dòng)一拮抗劑。本品鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/3，顯效速度快，一般注射后lomin起效。臨床上用于各種疼痛，如神經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛、腰痛、灼燒后疼痛、排尿痛及腫瘤痛。偶有惡心或頭暈、困倦等，停藥后即消失，連續(xù)使用本品可致耐受和成癮，故不可濫用。
鹽酸曲馬多(TramadolHydrochloride)是微弱的μ阿片受體激動(dòng)劑，結(jié)構(gòu)中2-[(二甲氨基)甲基]與1-(3-甲氧基苯基)呈反式，曲馬多分子中有兩個(gè)手性中心，臨床用其外消旋體。(+)-曲馬多主要抑制5-HT(5-羥色胺)重?cái)z取，同時(shí)為弱μ受體激動(dòng)劑，對(duì)μ受體的親和性約相當(dāng)嗎啡的l/3800，而(-)-曲馬多是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑和腎上腺素α2受體激動(dòng)劑，(±)-曲馬多的鎮(zhèn)痛作用得益于兩者的協(xié)同性和互補(bǔ)性作用，ED50比嗎啡大9倍。
曲馬多在體內(nèi)經(jīng)肝臟CYP2D6酶代謝生成O-去甲基曲馬多，對(duì)μ、δ、κ受體親和力增加。鎮(zhèn)痛作用為曲馬多的2～4倍，為嗎啡的l/35。曲馬多經(jīng)口服、直腸、靜脈或肌內(nèi)注射給藥，短時(shí)間應(yīng)用曲馬多較少出現(xiàn)呼吸抑制或便秘，幾無(wú)成癮性，可代替嗎啡用于中度至重度術(shù)后或慢性疼痛的鎮(zhèn)痛。曲馬多的鎮(zhèn)痛作用顯著，用于中重度、急慢性疼痛的止痛，曲馬多對(duì)呼吸抑制的作用小，成癮性也小。
作用于阿片受體的鎮(zhèn)痛藥
(一)嗎啡生物堿
鹽酸嗎啡(MorphineHydrochloride)從植物罌粟(papaversomniferum)的漿果濃縮物即阿片中可提取得到粗品嗎啡，經(jīng)精制后成鹽酸鹽，供作藥用。
嗎啡是具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿，是由5個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu)，含有5個(gè)手性中心，5個(gè)手性中心分別為5R，6S，9R，13S，14R。5個(gè)環(huán)稠合的方式為：B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈順式，C/E環(huán)呈反式，這樣的稠合方式使嗎啡環(huán)的立體構(gòu)象呈T型。有效的嗎啡構(gòu)型是左旋嗎啡，其水溶液的[α]一98°。而右旋嗎啡則完全沒(méi)有鎮(zhèn)痛及其他生理活性。左旋嗎啡對(duì)所用的疼痛都有效，但是容易成癮。左旋嗎啡還具有呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等副作用。
(二)半合成鎮(zhèn)痛藥
自1833年嗎啡用于臨床后，其副作用逐步顯現(xiàn)出來(lái)。尤其在連續(xù)使用時(shí)易產(chǎn)生耐受和成癮性。另外，在治療劑量時(shí)還可造成呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難及嗜睡等。因此，對(duì)嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以尋找成癮性小、不良反應(yīng)少的替代品。
(三)合成鎮(zhèn)痛藥
合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型主要可分為：?jiǎn)岱揉�類、苯嗎喃類、哌啶類和氨基酮類�?
磺胺類藥物
1.磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系
(1)對(duì)氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰氨基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用。
(2)芳氨基上的取代基對(duì)抑菌活性有較大的影響。多數(shù)磺胺沒(méi)有取代基，若有取代基，則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RcONH-，R-N=N-，-N02等基團(tuán)，否則無(wú)效。
(3)磺酰氨基上Ⅳ一單取代化合物多可使抑菌作用增強(qiáng)，而以雜環(huán)取代時(shí)抑菌作用較優(yōu)。N、N-雙取代化合物一般喪失活性。
(4)苯環(huán)若被其他芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。
磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)(pKa)與抑菌作用強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pK.6.5～7.0時(shí)，抑菌作用。
2.磺胺類代表藥物
磺胺甲嗯唑(Sulfamethoxazole)又名新諾明(Sinomin)、磺胺甲基異噁唑(SMZ)。
磺胺甲噁唑抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌具有抗菌活性。磺胺甲嗯唑的作用特點(diǎn)是吸收或排泄緩慢，一次給藥后有效藥物濃度可維持10—24h。磺胺甲噁唑主治大腸埃希菌和變形桿菌引起的急性、慢性尿路感染;腦膜炎球菌所致流行性腦脊髓膜炎的預(yù)防;流感桿菌所致的中耳炎等。
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)具有廣譜及較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌均有抑制作用。
抗菌增效劑
抗菌增效劑是指與抗菌藥配伍使用后，能增強(qiáng)抗菌藥療效的藥物。
在研究抗瘧藥的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶具有抑制作用，也可以影響輔酶F的形成，從而達(dá)到化學(xué)治療的目的。其中甲氧芐啶(TrimethoprimTMP)對(duì)二氫葉酸還原酶進(jìn)行可逆性地抑制作用，可廣泛抑制革蘭陽(yáng)性和陰性菌。
其他抗菌增效劑有：
丙磺舒(Probenecid)其作用機(jī)制是可以抑制有機(jī)酸的排泄，從而提高有機(jī)酸藥物在血液中的濃度。丙磺舒與青霉素合用時(shí)，由于降低青霉素的排泄速度，從而增強(qiáng)青霉素的抗菌作用。
克拉維酸(ClavulamicAcid)具有抑制盧一內(nèi)酰胺酶的作用，與盧一內(nèi)酰胺抗生素合用時(shí)，可以保護(hù)其免受JB一內(nèi)酰胺酶的作用。
甲氧芐啶(Trimethoprim)具有廣譜抗菌作用，抗菌譜與磺胺藥類似，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶發(fā)揮抗菌作用，但細(xì)菌較易產(chǎn)生耐藥性，很少單獨(dú)使用。通常與磺胺類藥物，如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用，而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生，還可增強(qiáng)多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素)的抗菌作用。
甲氧芐啶口服吸收完全，可達(dá)給藥量的90%以上，吸收后廣泛分布于全身組織和體液中，可穿過(guò)血腦屏障，在腦膜炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血液濃度的50%～100%，可穿過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，胎兒循環(huán)血藥濃度與母體血藥濃度相近。甲氧芐啶主要經(jīng)腎排泄，24h尿中排出量為給藥量的40%～60%：其中80%～90%以藥物原型排出，消除半衰期為8～10h。
合成抗結(jié)核藥物
異煙肼(Isoniazid)又名雷米封，在酸或堿存在下，水解生成異煙酸和游離肼，游離肼的毒性較大，故變質(zhì)后不可再供藥用。光、重金屬、溫度、pH等因素均可加速水解反應(yīng)。
異煙肼的肼基具有較強(qiáng)還原性，可被多種弱氧化劑氧化。
異煙肼在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，它的大部分代謝物為失活物質(zhì)。
異煙肼為臨床上常用的抗結(jié)核藥，具有療效好、用量小、易于口服等優(yōu)點(diǎn)。常與鏈霉素、卡那霉素和對(duì)氨基水楊酸鈉合用，減少結(jié)核桿菌耐藥性的產(chǎn)生。
異煙腙(Ftivazide)是異煙肼與香草醛縮合生成的腙，其抗結(jié)核桿菌作用低于異煙肼，卻可解決對(duì)異煙肼耐藥性問(wèn)題。
異煙腙的口服吸收率為90%，服后l～2h血清藥物濃度可達(dá)峰值;異煙腙在體內(nèi)主要通過(guò)乙�；�及部分水解而代謝。
異煙腙主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，尚作用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等，本品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)療效和克服耐藥菌。
鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200～500倍，藥用為右旋體。
鹽酸乙胺丁醇的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別。
鹽酸乙胺丁醇主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。
對(duì)氨基水楊酸鈉(SodiumAminosalicylate)對(duì)結(jié)核桿菌的對(duì)氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生長(zhǎng)。
吡嗪酰胺(Pyrazinamide)為在研究煙酰胺時(shí)發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物，是煙酰胺的生物電子等排體，作為煙酰胺的抗代謝物，干擾DNA的合成。
唑類抗真菌藥物的構(gòu)效關(guān)系
通過(guò)對(duì)唑類藥物結(jié)構(gòu)與活性的研究，將唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：
(1)分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必需的，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。三氮唑類化合物的治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類化合物。
(2)氮唑上的取代基必須與氮唑環(huán)的氮原子相連。
(3)Ar基團(tuán)為取代苯環(huán)時(shí)，其4位上的取代基有一定的體積和電負(fù)性及2位為有電負(fù)性取代基，均對(duì)抗真菌活性有利。
(4)R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性的有兩大類：R1、R2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性藥物有酮康唑、伊曲康唑。該類藥物的抗真菌活性較強(qiáng)，但由于體內(nèi)治療時(shí)肝毒性較大，而成為目前臨床上首選的外用藥;R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑，該類藥物體外無(wú)活性，但體內(nèi)活性非常強(qiáng)，是治療深部真菌病的首選藥。
(5)氮唑類抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)要求十分嚴(yán)格，特別是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙醇類化合物中，(1R，2R)立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。
抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制
唑類抗真菌藥物主要有咪唑類和三氮唑類。咪唑類抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑(Tiocon-azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)多數(shù)可看作是乙醇取代物，其中羥基多為醚化，c-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基連接，因而c一1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。
三氮唑類的代表藥物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。
唑類抗真菌藥物可抑制真菌細(xì)胞色素P450。細(xì)胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基而成為麥角甾醇，唑類藥物抑制甾醇l4a-脫甲基酶，導(dǎo)致l4-甲基化甾醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。唑類抗真菌藥物環(huán)上3位氮原子與血紅素輔基中3價(jià)鐵離子結(jié)合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鑒于人體內(nèi)普遍存在細(xì)胞色素P450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他細(xì)胞色素P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝和腎毒性的重要原因。
其他抗真菌藥物
其他抗真菌藥物主要有抗真菌的抗生素、丙烯胺類抗真菌藥物等。
兩性霉素B(AmphotericinB)、制霉菌素(Nystatin)等屬于多烯類抗真菌抗生素，在其分子內(nèi)都含有共軛多烯親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，并連有一個(gè)氨基糖，這些多烯類抗生素親脂性比較強(qiáng)，水中溶解度較低。因結(jié)構(gòu)有共軛多烯基團(tuán)，故對(duì)熱和光不穩(wěn)定。
多烯類抗生素主要用于深部真菌感染，它們通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。
特比萘芬(Terbinafine)是一種高親脂性的游離堿，不溶于水，僅溶于極性有機(jī)溶劑，臨床使用鹽酸特比萘芬。
氟胞嘧啶(Flucytosine)其結(jié)構(gòu)與抗腫瘤藥物氟尿嘧啶相似，而且在酸、堿性條件下，可以水解脫氨生成氟尿嘧啶。
氟胞嘧啶可口服給藥，口服后吸收較好，3～4h血藥濃度達(dá)峰值，且可透過(guò)血腦屏障，達(dá)到比較高的腦脊液濃度。但氟胞嘧啶一般不能單獨(dú)使用，因?yàn)閱为?dú)使用時(shí)真菌會(huì)產(chǎn)生耐藥性。氟胞嘧啶通常和兩性霉素B-起合用，兩性霉素B可以殺滅產(chǎn)生的對(duì)氟胞嘧啶耐藥菌。但是當(dāng)氟胞嘧啶和兩性霉素B合用時(shí)，兩性霉素8會(huì)抑制氟胞嘧啶從腎中的排出，因此，此時(shí)必須嚴(yán)格監(jiān)控血中氟胞嘧啶的水平，保持在35～75μg/ml，否則會(huì)引起溶血。
氟胞嘧啶對(duì)真菌的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌屬、隱球菌有抑制作用。
脂肪酸類藥
丙戊酸(ValproicAcid)是一類具有脂肪酸結(jié)構(gòu)的抗癲癇藥物。其作用機(jī)制為抑制GABA的降解或促其合成，由此增加腦中GABA的濃度，同時(shí)其體內(nèi)代謝產(chǎn)物可明顯提高腦組織的興奮閾，而產(chǎn)生抗癲癇作用。為不含氮原子的廣譜抗癲癇藥。構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，如果把分支碳鏈延長(zhǎng)到9個(gè)碳原子，則產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。另外，如果取消分支，直鏈脂肪酸的抗驚厥作用很弱。
丙戊酸的酰胺衍生物丙戊酰胺(Valpromide)是廣譜抗癲癇藥，構(gòu)效關(guān)系研究認(rèn)為伯酰胺的作用比其他酰胺強(qiáng)，丙戊酰胺比丙戊酸的作用強(qiáng)2倍。主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作，對(duì)各型小發(fā)作的效果更好。
丙戊酸的主要藥用衍生物有丙戊酰胺(Valpromide)、丙戊酸鈉(SodiumValproate)和丙戊酸鎂(MagnesiumValproate)
丙戊酸的pKa為4.6，其5%的水溶液pH為7.5～9.0。
丙戊酸鈉在肝內(nèi)代謝生成盧和ω氧化反應(yīng)產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物均能明顯提高發(fā)作閾值，但抗癲癇作用均低于其母體，主要代謝產(chǎn)物是2-烯丙戊酸，其作用是母體的1.3倍。另一個(gè)代謝產(chǎn)物是4-烯丙戊酸，被認(rèn)為是產(chǎn)生肝毒性的物質(zhì)。其他代謝產(chǎn)物有3-氧代丙戊酸和4-羥基丙戊酸。
丙戊酸的代謝酶是CYP2C19和CYP2C9，極易發(fā)生藥物相互作用，它通過(guò)置換血漿蛋白中卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪或者抑制其代謝酶來(lái)提高其藥物的血漿濃度，卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英可以降低丙戊酸的血藥濃度，而非氨酯(Felbamate)可以降低其血藥濃度。
丙戊酸鈉(SodiumValproate)為廣譜抗癲癇藥，多用于對(duì)其他抗癲癇藥無(wú)效的各型癲癇，還可用于預(yù)防偏頭痛和治療雙相性精神障礙。
丙戊酸鈉的不良反應(yīng)主要包括有鎮(zhèn)靜、體重增加、脫發(fā)、惡心嘔吐、肝中毒、胰腺炎、惡血質(zhì)、骨髓的無(wú)機(jī)物脫失、閉經(jīng)、不孕和致畸等。